Farmacovigilanza negli studi clinici: cos’è e come avviene

Per comprendere cos’è e come avviene la farmacovigilanza negli studi clinici occorre chiarire subito un’altra nozione strettamente correlata ad essa, ovvero quella di evento avverso: qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un soggetto coinvolto in uno studio clinico durante la somministrazione di un medicinale e per il quale non si dà, necessariamente, un rapporto di causalità con il trattamento.

Farmacovigilanza è, allora, la serie di differenti attività che hanno lo scopo di identificare, registrare, valutare, comprendere ed eventualmente prevenire gli effetti avversi, e qualsiasi altro problema, che si configura, nell’uso di medicinali, durante uno studio clinico, allo scopo di garantire un rapporto rischio/beneficio vantaggioso per l’intera popolazione.

Come la Buona Pratica Clinica anche la farmacovigilanza negli studi clinici è disciplinata da Linee Guida Europee che, poi, sono state recepite dalla normativa italiana; in base alle leggi nazionali e comunitarie gli obiettivi dell’attività di farmacovigilanza in generale possono essere considerati i seguenti:

  • la prevenzione dei danni provocati da reazioni avverse che seguono all’assunzione di un medicinale, agli errori terapeutici, agli usi non conformi, impropri e all’abuso di un farmaco;
  • la promozione dell’uso sicuro ed efficace dei medicinali, attraverso la pubblicizzazione di informazioni relative alla sicurezza dei medicinali sia ai pazienti che agli agli operatori sanitari, sia, più in generale, ai cittadini;

La farmacovigilanza negli studi clinici può, quindi essere definita come:

  • l’insieme delle attività finalizzate a fornire in modo continuativo le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci sperimentali, così da assicurare che una volta immessi sul mercato, se adoperati secondo le condizioni di utilizzo previste ed autorizzate, essi presentino un rapporto rischio-beneficio favorevole;
  • l’insieme delle attività intraprese allo scopo di garantire un utilizzo appropriato e sicuro dei farmaci;

Ai dati sulla sicurezza dei farmaci sperimentali ricavati dalla ricerca clinica, si aggiungono quelli di farmacovigilanza relativi ai farmaci già registrati e presenti sul mercato, che possono essere ricavati da fonti differenti: segnalazione spontanea di reazioni avverse da parte degli utilizzatori, letteratura scientifica, segnalazione da parte di operatori sanitari (medici o farmacisti) o, anche, dai rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche.

Farmacovigilanza negli studi clinici: la normativa di riferimento

Prima di comprendere che cos’è in dettaglio la farmacovigilanza negli studi clinici e come avviene all’atto pratico operativo, occorre fornire almeno alcuni cenni alla normativa italiana ed europea di riferimento.
Riguardo alla farmacovigilanza troviamo indicazioni nelle Linee Guida per la Buona Pratica Clinica (ICH E6) e per la gestione dei dati sulla sicurezza clinica (ICH E2A), a cui si aggiungono le linee Guida della Commissione Europea sullo svolgimento dei Trial Clinici, relative alla raccolta, alla collezione e alla presentazione degli eventi e delle reazioni avverse nei trial clinici dedicati ai prodotti medicinali ad uso umano (CT3) del Giugno 2011.
In ambito europeo la farmacovigilanza negli studi clinici era precedentemente normata dalla Direttiva 2001/20/CE, recepita in Italia dal D. Lgs. 211/2003 ed ancora in vigore in ambito europeo fino all’operatività del Regolamento UE 536/2014 del Parlamento e del Consiglio Europeo, prevista per il mese di Ottobre 2018. Vediamo, quindi, quali sono i punti principali che queste norme esplicitano.

La Direttiva 2001/20/CE aveva già stabilito che lo sponsor di uno studio clinico è tenuto a garantire che

  • “tutte le informazioni pertinenti relative a sospetti di reazioni avverse serie inattese (…) vengano registrate e notificate al più presto alle autorità competenti di tutti gli Stati membri interessati, nonché al comitato etico (…). Lo sponsor informa anche gli altri sperimentatori”
  • “Ciascuno Stato membro provvede a che tutti i sospetti di reazioni avverse serie inattese di cui lo Stato è venuto a conoscenza vengano immediatamente inseriti in una banca dati europea”.

Il D. Lgs. 211/2003 prevede, invece, che il soggetto promotore di uno studio clinico:

  • “garantisca che tutte le informazioni pertinenti relative a sospette reazioni avverse serie inattese… vengano registrate e notificate al più presto al Ministero della salute, nonché al Comitato/i Etico/i interessato/i”
  • “registr(i) tutte le sospette reazioni avverse serie inattese di un medicinale in fase di sperimentazione portate a sua conoscenza”
  • “inform(i) anche gli altri sperimentatori”
  • “Il Ministero della salute provvede a che tutte le sospette reazioni avverse serie inattese di cui è venuto a conoscenza vengano immediatamente inserite in una banca dati europea” apoteksv.se/

Altri provvedimenti di primaria importanza, per la farmacovigilanza negli studi clinici e per la sua evoluzione, sono la Direttiva UE 84/2010 e il Regolamento UE 1235/2010, provvedimenti che riformano profondamente le norme in materia di farmacovigilanza e che sono stati recepiti in Italia con il DM del 30 aprile 2015. Attraverso questi provvedimenti sono stati sostanzialmente ampliati i compiti dell’EMA, dal momento che tutte le segnalazioni ADR vengono fatte confluire nella banca dati europea EudraVigilance, allo scopo ultimo di rendere l’intero sistema più coordinato e coerente e da permettere ad ogni autorità nazionale dei Paesi europei di condividere tutte le informazioni disponibili riguardo agli eventi e alle reazioni avverse, attingendo ad un unico database.

Farmacovigilanza negli studi clinici: il campo di applicazione

La farmacovigilanza negli studi clinici ha, all’atto pratico, lo scopo di migliorare e specificare le informazioni su reazioni avverse sospette (ovvero le reazioni avverse di natura e gravità non prevedibili in base alle informazioni possedute sul prodotto), già note o non, e di valutare gli eventuali vantaggi di un farmaco su altri farmaci (o su altri tipi di terapia) in termini di sicurezza d’uso, contribuendo così a rendere più corretta e adeguata la pratica clinica terapeutica dell’intera comunità scientifica.
Le reazioni avverse (ADR ovvero una qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata) che si configurano in sperimentazioni cliniche interventistiche condotte in Italia, con prodotti medicinali per uso umano, sono raccolte dai singoli sperimentatori e dal soggetto che promuove la sperimentazione. Questo sistema di notifica non si applica agli studi osservazionali: in questi ultimi infatti, le reazioni avverse sono relative ad un farmaco già in commercio (non sperimentale), pertanto le segnalazioni, devono seguire uno dei sopra citati canali relativi alla farmacovigilanza post-marketing.
L’ICH ha elaborato, come già accennato sopra, una serie dettagliata di Linee Guida sulla buona pratica clinica, ovvero degli standard riconosciuti a livello internazionale per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi nelle sperimentazioni cliniche.

Le procedure di segnalazione e notifica di reazioni e eventi avversi nelle sperimentazioni interventistiche

Possono considerarsi reazioni avverse (ADR) tutti gli eventi avversi (EA) per i quali, a giudizio dello sperimentatore o del promotore della sperimentazione clinica vi è un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di causalità con un medicinale sperimentale (IMP).
Nel caso in cui il medicinale sperimentale non abbia ancora ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in commercio (AIC) o l’abbia ottenuta in un solo Paese dell’Unione Europea, i documenti di riferimento per lo sperimentatore sono:

  • l’Investigator Brochure (IB);
  • il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP);

A seguito del configurarsi di un evento avverso, lo sperimentatore che effettua la farmacovigilanza negli studi clinici è tenuto a mettere in atto le seguenti azioni:

  • registrazione e valutazione dell’EA (da parte dello sperimentatore) = lo sperimentatore valuta la gravità dell’EA e il rapporto di causalità tra il medicinale sperimentale e/o la terapia concomitante e l’evento avverso configuratosi, dopodiché ne invia una descrizione dettagliata al promotore dello studio, entro 24 ore;
  • l’invio della segnalazione dell’Evento Avverso al promotore è un adempimento esplicitamente previsto dalla normativa (D. Lgs. 211/2003, art. 16): devono essere segnalati tutti gli eventi avversi, con la sola esclusione di quelli che il protocollo o il dossier dello studio indica esplicitamente come non soggetti a obbligo di notifica. Tutte le reazioni avverse che si verificano sul territorio italiano devono essere trasmesse non solo al promotore ma anche al Comitato Etico che ha già espresso un parere unico favorevole.

Quando il promotore di uno studio clinico, ricevuta la notifica di un evento avverso dallo sperimentatore, è tenuto (ex D. Lgs. 211/2003, art. 16 e Direttiva 20/2001) a registrare in modo dettagliato tutti gli eventi avversi di cui ha avuto notizia: la registrazione è presentata al Ministero della Salute, su richiesta.
Lo sponsor, inoltre, è tenuto a conservare i registri dettagliati di tutti gli Eventi Avversi notificatigli dagli sperimentatori, tali registri devono essere resi disponibili agli Stati sul territorio dei quali avviene la sperimentazione clinica, qualora ne facciano richiesta.

Lo step successivo è l’inserimento dell’evento avverso in EudraVigilance (EVCTM), il database Europeo in cui vengono archiviati e catalogati tutti gli eventi avversi già configuratisi in passato, riguardo alle differenti patologie e sperimentazioni cliniche. In base a una determinazione dell’AIFA (30 ottobre 2013), dal 31 gennaio 2014 è diventata obbligatoria la segnalazione delle SUSAR (serious unexpected serious adverse reaction) per gli adempimenti degli obblighi di legge. Proprio per questo i promotori e le organizzazioni a contratto coinvolte nelle sperimentazioni cliniche sono tenuti ad inviare le SUSAR esclusivamente ad EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM) mentre non è più necessario trasmetterle ad AIFA (che le visualizza dal database EVCTM).

Il Development Safety Update Report (DSUR) è utilizzato per la redazione annuale di sicurezza sui farmaci in fase di sviluppo (compresi i farmaci già in commercio che sono oggetto di ulteriori studi): in Italia gli sponsor di studi clinici non hanno l’obbligo di presentare altri rapporti periodici di sicurezza, diversi dai DSUR.
In occasione della Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei medicinali per uso umano (ICH) è stata pubblicata una serie di modelli di DSUR che tengono conto dei diversi livelli di conoscenza concernenti un medicinale, a seconda che lo sponsor sia titolare o no dell’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco. L’AIFA e i Comitati etici sono tenuti al solo invio dello DSUR annuale (per le sole sperimentazioni cliniche che durano più di un anno). Questo documento, così come le informazioni sulle SUSAR dovrebbero essere concisi e pratici: le SUSAR dovrebbero essere raggruppate per periodo, come previsto dal progetto di ricerca o di sviluppo clinico e dal volume di SUSAR generato.
L’enumerazione delle SUSAR dovrebbe essere accompagnata da un breve riassunto dell’evoluzione del profilo di sicurezza del medicinale sperimentale.

Studi clinici osservazionali: la procedura di segnalazione e notifica degli eventi avversi

Questa tipologia di studi non prevede l’uso di farmaci sperimentali bensì l’osservazione degli esiti di trattamenti già registrati e commercializzati. Per questo motivo, le eventuali reazioni avverse sono segnalate seguendo le norme valide per le segnalazioni spontanee postmarketing. L’attività di farmacovigilanza negli studi clinici, quindi, e le relative segnalazioni, possono essere effettuate dagli operatori sanitari e dai cittadini attraverso la compilazione di un’apposita scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa a farmaco, disponibile nella banca dati nazionale (RNF, Rete Nazionale di Farmacovigilanza) che deve essere inviata al Responsabile di Farmacovigilanza (RF) della struttura sanitaria competente. È quest’ultimo professionista a provvedere all’inserimento della segnalazione nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, per poi trasmettere a chi ha avviato la procedura una copia della segnalazione completa di codice numerico, a titolo di ricevuta.
Altra modalità di fare una segnalazione è utilizzando l’applicazione VigiFarmaco creato dal Centro Regionale di Farmacovigilanza (CRFV) del Veneto in collaborazione con AIFA.
Per l’attività di farmacovigilanza negli studi clinici che riguardano i prodotti fitosanitari e per gli integratori alimentari di origine naturale (che non sono farmaci) è possibile utilizzare un’apposita scheda elaborata dall’istituto superiore di sanità in accordo con l’AIFA e con il Ministero della Salute, che viene poi inserita in un apposito database.

Farmacovigilanza negli studi clinici: cos’è e come avviene ultima modifica: 2018-03-12T05:04:06+01:00 da Simone Casavecchia
In breve
Farmacovigilanza negli studi clinici: cos'è e come avviene
Titolo
Farmacovigilanza negli studi clinici: cos'è e come avviene
Riepilogo
L'attività di farmacovigilanza negli studi clinici e nelle sperimentazioni cliniche si concretizza nel monitoraggio, nella rilevazione e nella registrazione degli eventi e delle reazioni avverse che vengono poi notificate ad un unico database europeo, l'Eudravigilance Clinical Trial Module (EVCTM).
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