Metodologia della ricerca clinica

 La metodologia della ricerca clinica è una disciplina che ha affascinato l’uomo fin dall’antichità e che ancora oggi è di fondamentale importanza per comprendere il corretto approccio a qualsiasi indagine, non solo nel settore farmaceutico ma in ogni ambito della ricerca clinica.
La centralità di questa disciplina è dimostrata anche dal crescente interesse che per essa dimostrano le università scientifiche e le realtà che, a vario titolo, si occupano di formazione nel settore sanitario e farmaceutico: sono, infatti, sempre più numerosi i corsi, universitari e professionali, che si propongono di spiegare concetti quali la medicina basata sull’evidenza empirica (EBM), i disegni studio, utilizzati per rispondere ai quesiti clinici più frequenti, per giungere, poi, a tematiche più specialistiche, quali la valutazione dell’efficacia degli interventi sanitari, attraverso gli studi clinici controllati, di cui si considerano spesso anche le modalità di interpretazione dei risultati ottenuti.
Tra le altre tematiche che afferiscono al vasto ambito delle indagini cliniche e del metodo da esse utilizzato occorre richiamare, in via preliminare, anche le procedure e le modalità in base alle quali sono svolte le revisioni sistematiche, le metanalisi, l’elaborazione e la redazione di linee guida, il ruolo che in tali processi può assumere il comitato etico della struttura che ospita la sperimentazione.
Altri concetti chiave che sempre più spesso vengono approfonditi e indagati sono gli equivoci determinati dalla distinzione quantità-qualità, le fasi in cui si articola il processo di ricerca, le modalità con cui si generano ipotesi di ricerca clinicamente rilevanti e le modalità, correlate, con le quali tali ipotesi si valutano e si sottopongono a delle verifiche empiriche per comprenderne la portata e le ricadute degli effetti che esse producono.
Nella metodologia della ricerca clinica, infine, rientrano anche le tassonomie che vanno a distinguere i differenti metodi di studio praticabili, la definizione di principi di validità-credibilità e di attendibilità-affidabilità delle osservazioni, le modalità di campionamento e le tecniche di costruzione della documentazione empirica e i processi di codifica.

La metodologia della ricerca clinica nella sua evoluzione storica

Risalgono al X secolo d. C. i primi documenti, di provenienza araba e cinese, che danno conto delle prime, embrionali, forme di metodologia della ricerca clinica. Ibn Hindu, ad esempio, disitingueva già tra conoscenza medica acquisita per caso e attraverso esperimenti con un obiettivo, esperimenti che, nello stesso secolo svolgeva anche Ben Cao Tu Jing per valutare gli effetti dell’assunzione del ginseng.
In ambito europeo il primo trial clinico risale al 1753 quando James Lind sperimentò cure diverse su un gruppo di quattro marinai affetti da scorbuto mentre al secolo successivo risalgono i primi trattati di statistica medica.
È però nel Novecento che la sperimentazione clinica trova una sua propria configurazione: al 1948 risale, ad esempio, il primo trial clinico randomizzato e la prima sperimentazione clinica controllata, mentre nel 1969 la sperimentazione clinica diventa obbligatoria negli USA (FDA) per l’immissione di un nuovo farmaco in commercio.
Ancor più recentemente vengono introdotte in Europa le Good Clinical Practices (GCP) (1980-1990), si assiste a profondi avanzamenti dei metodi di ricerca con il concetto di EBM (Evidence based medicine), sono definite le prime Linee Guida di Reporting (2001) e sono introdotti gli obblighi di registrazione dei Trial clinici (2004).

La metodologia della ricerca clinica: l’applicazione nel Trial clinico

Per comprendere a fondo cos’è e come si applica la metodologia della ricerca clinica occorre distinguere tra osservazione e esperimento:

  • l’osservazione è lo studio e la misurazione di elementi di interesse in un fenomeno osservato, senza alcun intervento sul fenomeno stesso;
  • l’esperimento è la costruzione, attraverso un intervento sul fenomeno osservato, di un meccanismo che consenta di rispondere a specifiche domande sul fenomeno di interesse;

Da questa distinzione discende l’altra fondamentale di distinzione tra studi o trial clinici osservazionali e sperimentali:

  • negli studi osservazionali si distinguono, a loro volta, studi descrittivi (case report e case series) e studi analitici (studi caso-controllo, studi di coorte e studi trasversali);
  • negli studi sperimentali si distinguono, invece, studi non controllati e studi controllati (non randomizzati e randomizzati);

Dalle distinzioni precedenti è possibile ottenere una gerarchia delle evidenze, ovvero una gerarchia delle tipologie di pratiche e di studi che consentono di comprendere gli effetti di un fenomeno di interesse e i risultati di un esperimento guidato.

gerarchia delle forme di prova

Il disegno sperimentale ovvero l’insieme di pratiche e di (differenti) studi che consente di produrre un risultato scientifico, un’avanzamento nella ricerca, nel nostro caso farmacologica, viene scelto in base a all’efficacia nel rispondere all’obiettivo dello studio, alle possibilità di prevenire possibili bias e alla fattibilità ed efficienza del disegno stesso.

Lo studio clinico o trial clinico può, invece, essere definito come

Una qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge soggetti umani (volontari sani o pazienti) e ha come obiettivo quello di fornire informazioni sull’efficacia e/o la tollerabilità di un trattamento da somministrare ai pazienti in una data condizione.

L’esperimento clinico viene svolto su un campione rappresentativo dell’intera popolazione; successivamente, attraverso i metodi propri dell’inferenza statistica, le informazioni ottenute dal campione possono essere estese con una certa approssimazione all’intera popolazione.

La metodologia delineata sopra trova applicazione nella ricerca clinica, che prevede differenti fasi:

Fase Pre
  • Individuazione dell’oggetto della ricerca;
  • Esame della conoscenza e della letteratura disponibili;
  • Formulazione di domande specifiche;
  • Pianificazione della ricerca (metodi, tempi e costi);
  • Stesura del protocollo;
  • Approvazione CE;
  • Accordi tra le parti;
  • Registrazione;
  • Fund raising;
  • Preparazione del materiale per la conduzione dello studio (CRF);
Fase Start
  • Esecuzione (scientifica e amministrativa);
  • Monitoraggio;
  • Analisi preliminare, interim (interim reports);
Fase Post
  • Analisi conclusiva
  • Reporting

Applicare una metodologia della ricerca clinica valida significa, specie in fase pre, pianificare studi metodologicamente corretti, sia per la garanzia di risultati attendibili, sia per le garanzie di eticità.
Rispettare gli standard etici e scientifici e, quindi, evitare studi mal pianificati e mal eseguiti, significa, in buona sostanza evitare le seguenti problematiche che possono configurarsi nel corso dello studio clinico:

  • debolezza del confronto tra placebo e dose del principio attivo;
  • debolezza degli outcomes, ovvero degli indicatori (soft e combinati) degli effetti e dell’efficacia del principio attivo sperimentato;
  • fattori di rischio per bias ovvero per distorsioni (fattori di rischio che si configurano se non si effettuano o si effettuano in modo adeguato pratiche quali la randomizzazione, l’allocation concealment e il blinding);
  • scarsa o eccessiva numerosità;
  • grosse perdite al follow up;
  • mancata pubblicazione dei risultati;

La metodologia della ricerca clinica prevede anche che un qualsiasi studio si caratterizzato da elementi fondamentali che devono essere chiaramente definiti in fase di pianificazione:

Obiettivi:
  • clinicamente rilevanti;
  • dichiarati nel protocollo, in modo chiaro e non ambiguo;
  • gerarchia (primari e secondari) dichiarata in modo chiaro;
  • non modificabili durante lo studio;
  • di numero limitato;
Confronto
  • Trattamento di provata efficacia (in dose e tempi efficaci);
Validità interna (rigore metodologico per ridurre le bias);
Validità esterna (generalizzabilità);

Per quanto riguarda la pianificazione della ricerca occorre chiarire che la principale necessità da soddisfare è quella di scegliere il miglior disegno sperimentale così da raggiungere gli obiettivi precedentemente definiti con il minor numero di pazienti coinvolti e prevenendo tutte le possibili bias.
A tal fine occorre considerare:

  • l’approccio clinico alla pianificazione della ricerca, che tiene conto di:
    • Popolazione e relativi criteri di inclusione ed esclusione;
    • Trattamento;
    • Trattamento di controllo;
    • Tempi di osservazione;
    • Rischi;
  • l’approccio statistico alla pianificazione della ricerca, che tiene conto di:
    • Dimensione del campione;
    • Disegno sperimentale;
    • Efficienza;
    • Prevenzione del bias;
    • Regole di analisi ad interim;

Altro elemento di fondamentale importanza nella metodologia della ricerca clinica è il Protocollo, necessario perché garantisce omogeneità e riproducibilità della ricerca stessa.
Deve essere razionale: deve cioè definire ed esplicitare obiettivi e metodi della ricerca; deve inoltre indicare:

  • Popolazione da selezionare;
  • Tipo d’intervento (descritto in un allegato come, ad esempio, una scheda tecnica);
  • Tempi e modi del follow up;
  • Misure di outcome (primario e secondario);
  • Numerosità del campione;
  • Metodi di analisi statistica;
  • Sottogruppi pre-definiti;

Il Protocollo deve, inoltre, indicare il Responsabile Scientifico della ricerca, gli sponsor, i riferimenti amministrativi, gli agreement tra le parti e eventuali fonti di finanziamento terze.

L’importanza dell’attività di controllo nella ricerca clinica

Ci si potrebbe chiedere, a questo punto, perché abbiamo descritto una gerarchia delle fonti di prova e perché una metodologia davvero efficace necessiti di controlli successivi e ulteriori per ottenere dei risultati certi e, quindi, un vero avanzamento nell’attività di ricerca stessa.
Uno studio mal pianificato e mal eseguito, con un disegno della sperimentazione inadeguato può dal luogo a degli outcomes deboli o agli altri fattori di rischio (descritti sopra) che possono dar luogo a bias, ovvero a delle distorsioni sui risultati della ricerca, che possono essere prevenute attraverso un disegno sperimentale adeguato e la sua corretta esecuzione.
La gerarchia delle fonti di prova e la loro applicazione in studi successivi o in fasi successive dello stesso studio è però necessaria anche perché gli studi non controllati hanno dei limiti intrinseci. Nel caso degli studi non controllati, infatti, non si riesce a comprendere chiaramente se l’effetto osservato dipenda dal trattamento, dal caso o da un miglioramento della patologia (non dovuto al trattamento).
Gli studi con placebo che evitano sovrastime degli effetti della terapia sperimentata e, soprattutto, gli studi controllati consentono di mettere in atto tutte quelle strategie che prevengono dei bias (randomizzazione, nascondimento dell’allocazione del trattamento, studio in cieco o in doppio cieco).
In definitiva, dunque, è un’adeguato disegno sperimentale (capace di prevedere fonti di prova diverse e di obiettività crescente) che consente di prevenire bias; altrettanto importante è l’analisi statistica che permette di stabilire la verosimiglianza di spiegazioni basate su fluttuazioni casuali.
Fondamentale, infine, è anche il protocollo: la scrittura e la presentazione di esso è una fase cruciale per l’esito dell’intera sperimentazione anche se si tratta solo della prima fase della sperimentazione, necessaria per avviarla; altrettanto importante nella metodologia della ricerca clinica, già dal momento della stesura del protocollo, è pensare in termini di concreta fattibilità e sostenibilità dell’intero progetto di ricerca, dall’inizio alla fine, tenendo, quindi, in considerazione aspetti quali la fattibilità clinica e cooperativa, la capacità di arruolamento di ogni centro di sperimentazione e la sostenibilità economica.

Metodologia della ricerca clinica ultima modifica: 2017-09-11T06:02:18+01:00 da Simone Casavecchia
In breve
Metodologia della ricerca clinica
Titolo
Metodologia della ricerca clinica
Riepilogo
La metodologia della ricerca clinica consente di svolgere studi clinici con un disegno sperimentale efficace, utile a prevenire fattori di rischio e bias.
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